Yeni Nesil Anti-Hipertansif Molekül Olarak Yapı-Bazlı Tasarlanan Oksazolon ve İmidazolon Türevlerin Fizikokimyasal ve Biyolojik Özelliklerinin Moleküler Modelleme ve Biyofiziksel Yöntemler ile Araştırılması ve Hücre Proliferasyonu Üzerine Olası Kısıtlayıcı Etkilerinin Analizi

Abstract

Renin-anjiyotensin sistemi (RAS) bünyesinde meydana gelen ve güçlü bir vazokonstriktif hormon olan Anjiyotensin II (A-II), arteriyel kan basıncı artısı ile iliskilidir. Yeni sentetik antihipertansif ilaçların gelistirilmesinde A-II biyosentez inhibisyonu (renin veya anjiyotensin dönu?stu?ren enzim, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitörleri) ya da Anjiotensin II reseptör, tip 1 (AT1) reseptörüne A-II baglanma antagonizması hedef alınmaktadır. RAS, tansiyonu normal ve yüksek hastalarda kardiyovasku?ler homeostaz ve elektrolit / sıvı dengesinin düzenlenmesinde önemli rol oynamaktadır. Yapısında sekiz amino asit (sekans, DRVYIHPF) bulunan A-II, ACE tarafından RAS içinde olusturulmustur ve en gu?çlu? vazokonstriktörlerden biridir. A-II?nin ayrıca, vasku?ler hipertrofi ve miyokardiyal enfaktu?s sonrası gelisen ventriku?ler yeniden yapılanmada etkili olan bir büyüme faktörü oldugu görülmüstür. Sonuç olarak, RAS kardiyovasku?ler hastalıkların tedavisi için önemli bir hedef olmustur. ACE inhibisyonu u?zerinden A-II düzeyinin azaltılması hipertansiyon tedavisinde dogru bir yaklasım olarak kabul edilmektedir. Her ne kadar bu yaklasım çerçevesinde elde edilen ACE inhibitörleri basarılı ilaçlar olsalar da bradikinin düzeylerini arttırabildiklerinden anjiyoödem ve kuru öksürük gibi yan etkilere sahiptirler. RAS?ı hedef alan yeni ve daha özgün olan diger bir yaklasım ise A-II?nin reseptörüne baglanma bölgesinde olusturulacak antagonizmadır. Son yıllarda gerçeklestirilen arastırmalar yüksek seçicilik gösteren AT1 reseptör inhibitörlerinin gelisimine odaklanmıstır. Bu AT1 reseptör inhibitörleri, RAS üzerinde daha seçici bir inhibisyon saglamakla birlikte neredeyse hiç agonist etkileri yoktur ve ACE inhibitörlerine kıyasla daha güvenilirdirler. AT1 reseptörünün seçici blokajı, AT2 reseptörü tarafından baslatılan pozitif etkilere izin verirken A-II?nin stimu?lasyonu ile iliskili bilinen patolojik etkilerini engelleyebilir. Örnegin AT1 reseptör blokerlarının A-II?nin stimüle ettigi hu?cre proliferasyonunu inhibe ederek anti-kanser ajan olarak kullanılabilme potansiyelleri ve Alzheimer hastalıgına karsı da kullanılabilirlikleri literatürde gösterilmistir. Bu gibi hastalıklarda rol oynayan AT1 reseptöru?nu? hedefleyecek küçük moleküllerin bulunması ilaç endüstrisinin temel ugraslarından bir tanesidir. Yürütülen projenin temel amacı, bilgisayar destekli yeni nesil potent AT1 antagonistleri olarak tasarladıgımız oksazolon ve imidazolon türevlerinin moleküler mekanizmalarının in siliko teknikler ile arastırılması ile elde edilecek bilgiler ısıgında piyasada bulunan sartan türevlerine benzer ve/veya daha potent ve yan etkileri daha az olan antihipertansif öncü ilaçların gelistirilmesidir.